Das Onkobiogramm – moderne Tumoranalyse

In der modernen Krebsbehandlung wird es immer wichtiger, die Eigenschaften des eigenen Tumors zu kennen. Damit können aus einer Vielzahl neuer zielgerichteter Medikamente diejenigen herausgesucht werden, die für einen selbst von Nutzen sein könnten. Im individuellen Tumorgewebe gibt es die Möglichkeit 23 verschiedene Proteine nachzuweisen, die wiederum Ziele für zugelassene Medikamente sind. Dieses Onkobiogramm ist eine hervorragende Basis für eine individuelle und zielgerichtete Behandlung.

Welche Werte werden ermittelt?

ZellfunktionFaktorAbkürzung
ZelldifferenzierungEstrogenrezeptor aER a
Estrogenrezeptor bERb
Progesteronrezeptor A+BPR
AndrogenrezeptorAR
Keratin 18K18
VimentinVim
ZellwachstumFettsäure TranslokaseCD36
mammalian Target Of RapamycinmTOR
Tensin homologue deleted on chromosome 10PTEN
Epidermal Growth Factor Receptor (HER 1)EGFR
Human Epidermal Growth Factor Receptor 2HER2
ZellteilungKi-67Ki-67
MicroenvironmentCyclooxygenase 2COX-2
Thymidinphosphorylase tumoral/peritumoralTP
Vascular Endothelial Growth Factor AVEGFA
Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2VEGFR
Platelet endothelial cell adhesion moleculeCD 31
Immunreaktion Tumorinfiltrierende LymphozytenTILs
Programmed Death Ligand 1PDL 1
nab-PaclitaxelSecreted Protein Acidic and Rich in CysteinSPARC
AnthrazyklineTopoisomerase II alphaTOP 2 A
Taxane/EribulinTransducin-like enhancer of split 3TLE 3
GemcitabineHigh human equilibrate nucleoside transporter 1hHENT 1
Werte des Onkobiogramm für eine individuelle integrative Therapie (i²T) im Bereich Krebstherapie

Hinweis: Der Nachweis von COX2, TP, VEGFA und VEGFR 2 als Voraussetzung für den Einsatz der entsprechenden Medikamente ist in Europa (European Patent No.: 2047271) und den USA (Patent No.: US 9,316,644 B2) patentrechtlich geschützt.

Das Onkobiogramm wird aus Ihrem in Paraffin eingebetteten Tumormaterial durchgeführt. Wenn Sie diese Untersuchung wünschen, dann fordern Sie bitte die nötigen PDF-Dateien an. Gemeinsam füllen wir die Formulare vollständig aus. Wir kümmern uns dann um alles Weitere.
Nach circa drei Wochen erhalten Sie einen ausführlichen schriftlichen Befund. Und wir erläutern die Ergebnisse gerne auch in einem persönlichen Gespräch oder am Telefon.

Genauere Informationen zu den einzelnen Faktoren:

ER aDer ER a ist das Ziel für die beiden Estrogene Estradiol (E2) und Estron (E1). Diese beiden Hormone aktivieren den Zellstoffwechsel in gesunden wie in kranken Zellen. Kann der ER α nachgewiesen werden, bringt es Sinn, die beiden Östrogene E1 und E2 zu vermindern. Das geht mit dem Tamoxifen. Das Tamoxifen setzt sich auf den ER α und blockiert ihn. Die Produktion der beiden Östrogene bleibt dabei unbeeinflusst. Die andere Möglichkeit ist, die Produktion der Östrogene weitest gehend zu unterbinden. Hierfür eignen sich die Aromatasehemmer. Sie blockieren das Enzym Aromatase, das die Umwandlung des Testosterons aus der Nebenniere in die beiden Estrogene E1 und E2 verhindert. Generell kann gesagt werden, dass Tamoxifen besser verträglich ist, aber das Tumorwachstum nicht ganz so gut kontrolliert wie ein Aromatasehemmer. Dieser hat allerdings mehr Nebenwirkungen.
ERb1995 wurde erstmalig der ER β von Gustafsson und seiner Arbeitsgruppe am Karolinska Institut in Schweden beschrieben. Der ER β gilt in der wissenschaftlichen Literatur als Tumorunterdrücker. Patientinnen, die diesen Rezeptor in ihrem Tumorgewebe stark ausprägen, haben im Vergleich zu denen ohne Rezeptor eine deutlich bessere Prognose. Aktiviert wird dieser Rezeptor vor allen Dingen durch das Estriol (E3). Dieses dritte Estrogen, das in nennenswerten Mengen nur während der Schwangerschaft nachweisbar ist, hat so im Gegensatz zu den beiden anderen Estrogenen eine tumorhemmende Wirkung. Auch die Pflanzenestrogene (Phytoestrogene) wie das Genistein aus dem fermentierten Soja oder die Mariendistel aktivieren des ER β. Die permanente Aktivierung des ER β durch das Genistein, wird als Ursache für das geringe Auftreten von Brustkrebs, Prostatakarzinom und Dickdarmkarzinom in Japan angesehen.
PRDie Bildung des Progesteronrezeptors wird östrogenabhängig reguliert. In den Zellen gibt es zwei Unterformen, die Progesteronrezeptoren A und B. Dabei verstärkt die Isoform B die Wanderung von Tumorzellen. Verstärkt wird dies noch durch die Isoform A. Durch die Gabe von Progesteron kann diese Beweglichkeit der Zellen gestoppt werden. Erst die Bestimmung beider Unterformen lässt eine genaue Aussage zu, in welcher Menge der Gestagenrezeptor tatsächlich vorhanden ist.
ARBei der Mehrzahl der Patienten mit einem ER-positiven Tumor läßt sich der Androgenrezeptor nachweisen. Dieser Rezeptor ist das Ziel für das männliche Sexualhormon Testosteron. Testosteron ist die Vorstufe für das Estradiol (E2). Estradiol aktiviert über den ER a das Tumorwachstum, während Testosteron über den AR Tumorwachstum bremst. Der Nachweis des Androgenrezeptors spricht für eine bessere Prognose der Erkrankung.
K18Keratin 18 ist ein Strukturprotein von Epithelien. In gesunden Drüsengeweben findet es sich in der inneren, differenzierten Zellschicht der Drüsengänge. Bei der Umwandlung in eine Krebszelle wird normalerweise die Bildung von Keratin 18 gestoppt, um den Tumorzellen die Ablösung und Metastasierung zu erleichtern. Große Mengen von Keratin 18 im Tumor stellen hingegen ein deutliches Metastasierungshemmnis dar. In besonderen Fällen deutet ein starker Keratin 18-Gehalt auch auf eine relative Resistenz gegenüber einer Chemotherapie und/oder Bestrahlung hin. Ursache hierfür ist der hohe Differenzierungsgrad der Tumorzellen. Insgesamt haben K18-positive Tumoren eine deutlich bessere Prognose als K18-negative
VimVimentin ist ein Strukturprotein von mesenchymalen Zellen, wie zum Beispiel Blut- und Bindegewebszellen. Im Gegensatz zum Keratin 18 erleichtern hohe Vimentin-Konzentrationen die Fernmetastasierung. Die Tumorzellen werden ähnlich den Blutzellen besser verformbar und haben praktisch keine Verankerungsstellen mehr. Damit können sie sehr leicht Gewebeschichten durchdringen, um sich an anderer Stelle festzusetzen.
CD36CD 36 – Fettrezeptor (platelet glycoprotein 4)
Die Ausbildung von Tochtergeschwülsten (Metastasen) verschlechtert die Prognose einer Krebserkrankung erheblich. Wissenschaftlern ist es nun gelungen einen Rezeptor zu identifizieren, der diesen Schritt entscheidend fördert. Je mehr CD 36-Fettrezeptoren auf Tumorzellen nachweisbar sind, um so leichter können diese metastasieren. Dieser Rezeptor ist verantwortlich für den Import von Fett in die Zellen. Insbesondere die Palmitinsäure fördert über den CD 36-Fettrezeptor die Metastasierung. Palmitinsäure ist ein Hauptbestandteil von Palmöl. Dieses ist in nahezu allen käuflichen, fertig zubereiteten Nahrungsmitteln enthalten. Ein prominentes Beispiel hierfür ist Nutella®. Deshalb wird der CD 36 Fettrezeptor auch umgangssprachlich Nutella®-Rezeptor genannt. Folgerichtig ist eine Verknappung von Palmöl ein wichtiger Schritt, um einen wesentlichen Metastasierungsimpuls zu verringern. Daneben wurden bereits erste erfolgreiche Versuche unternommen, mit spezifischen Antikörpern diesen Rezeptor zu blockieren.
mTORmTOR (Abk. für engl. mammalian Target of Rapamycin, deutsch: Ziel des Rapamycins im Säugetier). Es handelt sich um ein für Überleben, Wachstum, Zellteilung und Beweglichkeit von Zellen wichtiges Enzym. mTOR kann durch die Medikamente Everolimus (Afinitor®) oder Temsirolimus (Torisel®) gehemmt werden. In der Transplantationsmedizin wird diese Medikamentengruppe schon seit Längerem zur Hemmung der Abstossungsreaktion eingesetzt. Da auch eine deutliche Hemmung des Tumorwachstums beobachtet wurde, sind diese Medikamente mittlerweile auch für die Behandlung von Karzinomerkrankungen (z.B. Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom) zugelassen.
PTENPTEN reguliert und fördert in gesunden Zellen den normalen Zelltod. In Tumorzellen kann PTEN verändert sein und so genau das Gegenteil bewirken. PTEN ist wie mTOR an der Signalübermittlung in den Zellen beteiligt. Beide hängen von einander ab. Das führt dazu, dass mTOR-Inhibitoren nur dann erfolgreich sein können, wenn PTEN nicht oder nur gering im Tumor nachweisbar ist.
EGFRDer epidermale Wachstumsfaktor Rezeptor (Epidernal Growth Factor Receptor – EGFR) auch HER1 genannt ist für das Wachstum von vielen normalen Körperstrukturen verantwortlich. Zum Beispiel ist er für die Ausbildung der Brustdrüsengänge und -läppchen verantwortlich. In soliden Tumoren führt die starke Ausprägung zu einem verstärktem Wachstum und zu einer relativen Resistenz gegenüber einer konventionellen Chemotherapie und/oder Bestrahlung. Die Blockade des EGFR ist mittlerweile mit einer Vielzahl von Medikamenten z.B Cetuximab (Erbitux®) oder Lapatinib (Tyverb®) möglich. Bei der Auswahl ist entscheidend, ob die Erbinformation des EGFR verändert ist oder nicht.
HER2Der HER2 gehört wie der EGFR (Epidermal Growth Factor Rezeptor oder auch HER1) zu einer Familie von vier Wachstumsfaktor-Rezeptoren. Während der Embryonalzeit spielt HER2 ein große Rolle bei der Entwicklung des Herzens. Taucht er im Tumor wieder auf, spricht das für eine sehr schlechte Prognose. Allerdings greift hier der humanisierte Antikörper Trastuzumab (Herceptin®) ein. Eine Behandlung mit diesem Antikörper verbessert die Krankheitsprognose deutlich. Trastuzumab (Herceptin®) ist für die Behandlung des Mammakarzinoms und des Magenkarzinoms zugelassen. Bewertet wird der Expressionsgrad mit 0, 1+, 2+ oder 3+. Eine 2+-Bewertung drückt eine Unsicherheit aus. Deshalb muss in diesem Falle eine zweite unabhängige Methode wie z. B. FISH (Fluoreszenz in situ Hybridisierung) oder CISH (Chromogenic in situ Hybridization) für Klarheit sorgen. Bei einer Bewertung mit 3+, kann gleich mit einer Behandlung begonnen werden.
Ki-67Ki-67 oder MIB-1 ist ein Einweißstoff, der nur bei Zellen auftritt, die sich gerade teilen. Der Nachweis eignet sich daher besonders, um die Zellteilungsaktivität eines Tumors zu beschreiben. Die Zellteilung ist das unmittelbare Ziel einer zytostatischen Chemotherapie. Je ausgeprägter in einem Tumor Ki-67 nachweisbar ist, desto höher die Wahrscheinlichkeit, dass eine Chemotherapie auch wirkt. Je kleiner die prozentuale Fraktion von Ki-67 ist desto geringer ist die Effizienz einer Chemotherapie. Im Normalgewebe beträgt die Rate von Ki-67 aufweisenden, also sich gerade teilenden Zellen, etwa 1-3%.
COX-2COX-2 kann im normalen Gewebe nicht nachgewiesen werden. Erst im Rahmen von krankhaften Prozessen findet sich dieses Enzym. Dann entfaltet es eine Vielzahl von Reaktionen. Das Tumorwachstum wird beschleunigt, die Blutgefäßneubildung im Tumor wird verstärkt und das Immunsystem gehemmt. COX-2 stellt ein ausgesprochen attraktives Ziel für die COX-2 Hemmer (z.B. Celebrex®) dar, die als gut verträgliche Schmerzmittel, besonders bei Rheumapatienten, bereits eingesetzt werden. Aber auch die alt bekannte Acetylsalicylsäure (Aspirin®) blockiert COX-2.
TPDie TP ist ein Enzym, das von vielen Tumoren produziert wird und abgegeben wird. Es macht gesunden Zellen in der Umgebung des Tumors soviel Stress, dass diese beginnen den Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF) zu bilden. Dieser Faktor ist wesentlich für die Blutgefäßneubildung hin zum Tumor verantwortlich. Diese an sich prognostisch ungünstige Tumoreigenschaft von TP macht sich das Medikament Capecitabine zunutze. Diese Chemotherapie in Tablettenform wird durch TP gezielt nur in und um den Tumorzellen freigesetzt und erklärt so die hohe Effektivität dieses Medikaments. Dabei steht nicht mehr die Zellteilungshemmung, sondern die Schädigung der sich neu bildenden Blutgefäße zum Tumor hin im Vordergrund. Eine Bestrahlung verstärkt in der Regel die Ausprägung von TP und führt so zu einer höheren Empfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber einer Bestrahlung.
VEGFADas Wachstum von Tumoren und die Ausbildung von Metastasen hängen ganz wesentlich von der Neubildung von Blutgefäßen ab. Eine der Schlüsselsubstanzen hierfür ist das VEGF A. Es fördert die Bildung kleiner Blutgefäß, die auf den Tumor zuwachsen und ihn mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen. Ab etwa Stecknadelkopfgröße braucht ein Turm eine eigene Blutgefäßversorgung. Entsprechend führt die Blockade von VEGF A zu einer Hemmung des Tumorwachstums. Dies ist zum Beispiel mit dem humanisierten Antikörper Bevacizumab (Avastin®) aber auch Thalidomid® möglich.
VEGFRDamit der VEGF A (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) feinste Blutgefäße zum Tumor locken kann, müssen entsprechende Erkennungsstrukturen auf den Zellen, die die Blutgefäße bilden können vorhanden sein. Hierbei handelt es sich um den VEGF Rezeptor. Je mehr von diesen Rezeptoren im Gewebe vorhanden sind, um so besser funktionierte die Blutversorgung des Tumors. Zusammen mit dem Nachweis von VEGF A, COX 2 und Thymidinphosphorylase (TP), kann die Individuelle Blutgefässneubildungsaktivtät (Entzündung) abgeschätzt und entsprechend medikamentös reagiert werden. Ramucirumab (Cyramza®) ist ein monoklonaler Antikörper und blockiert den VEGF-R 2. Dieser Antikörper ist für die Behandlung des metastasierten Magenkarzinoms zugelassen.
CD 31CD 31 hält die Zellen der Blutgefäße zusammen. Mehr noch, es erlaubt den Durchtritt weisser Blutkörperchen durch die Wand von Blutgefäßen. Die Menge von CD 31 läßt auf die Zahl von Blutgefäßen schliessen. Je mehr CD 31 nachgewiesen wird, um so größer ist die Blutgefässneubildung im Tumor.
TILsJe besser das Tumorgewebe vom Immunsystem erkannt wird, um so mehr immunkompetente Zellen lassen sich in und um den Tumor nachweisen. Werden Tumorzellen durch eine Chemotherapie und/oder Bestrahlung zerstört oder beschädigt, können die TILs rasch reagieren. Insgesamt ergeben sich zum Beispiel wesentlich bessere Behandlungsergebnisse, wenn eine große Zahl von TILs vor einer Behandlung nachgewiesen werden können. In großen Studien konnte dieser positive Effekt sowohl für die Chemotherapeutika Carboplatin und die Anthrazykline, für den humanisierten Antikörper Trastuzumab (Herceptin®), als auch für die  Bestrahlung gezeigt werden.
PDL 1Mit Hilfe von PD-L 1 kann das Immunsystem die Aktivität von T- und B-Zellen hemmen. Diese kann unter normalen Umständen nötig sein, wenn körpereigenes Gewebe durch das Immunsystem toleriert werden soll. Diesen Effekt machen sich aber manche Tumore zu Nutze. Sie produzieren das PD-L 1 und werden so für die Zellen des Immunsystems unsichtbar. Diese Tarnung kann durch die neu entwickelten Checkpointinhibitoren wie Nivolumab (Opdivo®) oder Pembrolizumab (Keytruda®), um nur zwei zu nennen, aufgehoben werden. Das Immunsystem greift den Tumor wieder an.
SPARCSPARC (auch Osteonectin genannt) ist ein Glykoprotein, das von menschlichen und tierischen Zellen abgesondert wird. Es findet sich in der Umgebung von fast allen Geweben während gesunder und krankhafter Umbauvorgänge. Es reguliert Wechselwirkungen der Zelle mit ihrer Umgebung und moduliert die Zellwanderungen. Es kann sehr stark Albumin binden. Deshalb wird das an Albumin gebundene nab-Paclitaxel (Abraxane®), eine Chemotherapie, hier sehr stark angereichert. Daraus resultiert eine hohe Selektivität des Medikaments, verbunden mit einer besseren Verträglichkeit.
TOP 2 ADamit die Erbinformation nicht zuviel Platz in der Zelle weg nimmt, muss sie sehr stark gefaltet und verpackt werden. Wenn dann an bestimmten Stellen die Erbinformation abgelesen werden muss, muss diese Verpackung aufgehoben werden. Damit dies nicht zu einer ungeordneten Verdrillung des Doppelstranges der Erbinformation führt, wird diese durch die Topoisomerasen I und II entspannt und neu geordnet. Wie in Studien gezeigt werden konnte, führt eine hohe Konzentration von TOP 2 A im Tumor zu einem deutlich besseren Ansprechen auf eine anthrazyklinhaltige Chemotherapie wie zum Beispiel dem Epirubicin.
TLE 3Damit Gewebe geordnet wachsen und reifen können, bedarf es vielfältiger Steuermechanismen. Eine wesentliche Rolle hierbei übernimmt das TLE 3 Protein. Finden sich große Mengen von TLE 3 im Tumor, bedeutet dies eine relativ ausgeprägte Stabiliät des Tumorstoffwechsels. Bei niedrigen Konzentrationen wird der Tumor besser durch eine anthrazyklin- und taxanhaltige Chemotherapie angreifbar. Je stärker dieses Protein im Tumor ausgeprägt ist, desto schlechter wirken die Taxane Paclitaxel oder Docetaxel. Andererseits steigt bei hohen Expressionswerten die Wirksamkeit des Eribulins. Hierbei handelt es sich um eine Chemotherapie, die aus einem giftigen japanischen Meeresschwamm (Halichondria okadai) gewonnen wird.
hHENT 1Bestimmte Stoffe können nicht so ohne Weiteres in Tumorzellen eindringen. Dazu gehört auch das Chemotherapeutikum Gemcitabine. Gemictabine löst sich in Wasser, während die Zellwände wasserabweisend sind. Darüber hinaus ist Gemcitabine eine prodrug-Chemotherapie. Der eigentliche Wirkstoff kann erst in der Tumorzelle gebildet werden. Mit Hilfe des hENT 1 kann das Gemcitabine relativ leicht in die Tumorzelle transportiert werden. Läßt sich im Tumor viel hENT 1 nachweisen, kann von einer deutlich besseren Wirksamkeit von Gemcitabine ausgegangen werden. Mehrere Studien konnte dies zumindest beim Pankreaskarzinom eindrucksvoll belegen.

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